Metilación: especies de bacterias, algunos hongos, plantas y organismos

Metilación: adición de un
grupo metilo (-CH3) a una molécula.

 

En biología
del desarrollo, la metilación es
el principal mecanismo epigenético.

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Aquí, la metilación consiste en la
transferencia de grupos metilos a algunas de las bases citosinas (C) del ADN
situadas previa y contiguamente a una guanina (G).

 

La metilación
modifica la función del DNA cuando se encuentra en el gen promotor (región de
DNA que controla la iniciación de la transcripción de una determinada porción
del DNA a RNA).

De esta forma, dicha metilación
es un fenómeno fisiológico importante en el control y en la regulación de la
expresión genética en mamíferos, principalmente durante la
embriogénesis, y de vital importancia para mantener el silenciamiento
genético con el fin de regular, de manera adecuada, la expresión de los genes,
y asegurar un desarrollo normal del ser humano. Se ha detectado, observado y
analizado en diversas especies de bacterias, algunos hongos, plantas y
organismos superiores.

            En
las bacterias, es parte de un mecanismo de defensa para reducir la cantidad de
transferencia génica horizontal entre las especies.

 En los mamíferos, la metilación del DNA se
trata de la inserción de un grupo metilo (CH3) en la posición 5 de
la base nitrogenada citocina (c) para formar 5-metilcitosina. Es una reacción
enzimática catalizada por la DNA metiltransferasa (DNMT) en presencia de un
sustrato (S-adenosilmetionina) que es capaz de donar grupos metilo.

            La
mayoría de las 5-metilcitosinas (5mC) en el DNA de mamíferos están presentes en
los dinucleótidos -CpG-35′ y en la cadena complementaria en el dinucleótido
35′-GpC-55′.

 

Asimismo, las
Islas CpG son las regiones del DNA que conforman aproximadamente un 40% de
promotores de los genes de mamíferos. Son regiones donde existe una gran
concentración de pares de citosina y guanina enlazados por fosfatos. La
“p” en CpG representa que están enlazados por un fosfato.

 

Tal grado de
metilación en las Islas CpG (agrupaciones de citosinas y guaninas),
coincidiendo éstas últimas con promotores de genes activos, provocan un
silenciamiento total del gen, impidiendo su correcta expresión y provocando su
inhibición.

La metilación del DNA es
también la base de la inactivación del cromosoma X y de la impronta génica,
modificación epigenética que permite que solo el alelo materno o paterno de un
gen se exprese.

           Ejemplo de las funciones de la
metilación: Inactivación del cromosoma X:

La
inactivación de uno de los cromosomas X en las hembras de mamíferos, para
compensar su gran abundacia de dosis genética frente al sexo masculino, que
solo posee la mitad de esta información, constituye un ejemplo de cómo la
metilación del ADN puede mantener “silenciado o apagado” transcripcionalmente
la mayor parte de un cromosoma en toda su extensión genómica. El proceso de
inactivación se produce al azar, inactivándose el X paterno o el materno
durante el estado de blastocito y la progenie celular mantiene el mismo
cromosoma X inactivo, es decir, la inactivación es clonal (va sucediéndose de
unas células a otras tras una sucesión de divisiones mitóticas consecutivas).
Las islas CpG que se encuentran en los promotores de la mayoría de los genes
del cromosoma X inactivo, incluyendo las de genes de mantenimiento como HPRT,
G6PD y PGK1, se encuentran metiladas. Sin embargo, se ha demostrado
que en muchos de estos genes el “silenciamiento” precede a la
metilación,  por lo que parecería indudablemente que ésta es
responsable de mantener el estado inactivo más que de iniciarlo.

 El proceso de inactivación se inicia con la
expresión del gen XIST, localizado en el centro de inactivación del cromosoma
X. Este gen se encuentra desmetilado en el cromosoma X inactivo y metilado
en el cromosoma activo. En las células totipotentes (capaces de generar
por sí solas un individuo completo) de ratón en que se observa la expresión del
gen XIST, normalmente inactivo en el cromosoma X de los machos. El
producto del gen XIST es un ARN que envuelve en forma cis un
cromosoma X y desencadena una serie de eventos que conducen a la inactivación. Conforme
se acumulan los transcritos de XIST se observa la represión transcripcional de
los genes ligados al cromosoma X, posteriormente existe una
hipoacetilación (poca cantidad) global de la histona H4 y la incorporación
de la macro histona H2A en los nucleosomas; siendo la metilación de las
islas CpG el evento final. 

Al
parecer, el estado de metilación del cromosoma X inactivo es mantenido durante
su replicación por ambos tipos de ADN metiltransferasas (DNMT1 y
DNMT3). En las hembras de ratón, en el centro de inactivación existe otro
gen, Tsix, un gen antisentido a XIST, que según se entiende por estudios, es el
responsable de regular el proceso de inactivación y de definir que cromosoma X
será inactivado.

En
resumen, la metilación actúa en los genes Xist y Tsix, provocando la
inactivación de los cromosomas X de las hembras, dándose en casos excepcionales
en machos (ratones), provocando la inhibición de los genes ligados a este
cromosoma y la pérdida de parte de la herencia femenina.

 

Proceso de represión transcripcional de los genes

Se
han propuesto dos mecanismos por los cuales la metilación inhibe la
transcripción.

            La
5mC inhibe la unión de ciertos factores de transcripción que contienen
secuencias CpG en sus sitios de reconocimiento. Por ejemplo, modifica las
actividades de unión de factores de transcripción como: E2F, CREB, AP2, cMyc/
Myn y NFkB; aunque otros como SP1 no son inhibidos.

            El otro mecanismo es más general e
involucra proteínas o complejos proteicos que se unen específicamente a CpG
metilados y bloquean indirectamente la unión de los factores de transcripción
al limitar su acceso a los elementos reguladores. Estas proteínas contienen
dominios conservados de unión a ADN metilado (MBD, methyl binding
domain ) y el primer miembro de la familia identificado fue la
proteína MeCP2.

 

Enfermedades por alteraciones en la metilación

 

Los
patrones de metilación del DNA regulan correctamente la expresión de los genes
y aseguran un desarrollo normal del ser humano, por lo que un desarrollo anormal
de esta actividad se relaciona con algunas enfermedades. Mutaciones en los
genes que codifican para las DNA metiltransferasas o cambios en la secuencia de
nucleótidos del ADN o en los complejos remodeladores de la cromatina pueden ser
el desencadenante.

            Entre
este tipo de padecimientos se encuentran los síndromes: ICF (inmunodeficiencia,
inestabilidad centromérica y anomalías faciales), de ATRX.

Síndrome de ICF: es un padecimiento autosómico recesivo raro, en el
cual los pacientes viven con deficiencia de al menos dos tipos de
inmunoglobulinas y, en varias ocasiones, defectos en la inmunidad celular. Se
debe a la elongación de la heterocromatina centromérica de los cromosomas 1, 9
y 16 en linfocitos en cultivo. Normalmente, el ADN satélite de estas
regiones se encuentra metilado en las células somáticas, pero en los pacientes
con ICF presenta una marcada hipometilación, indicando que la metilación es
esencial para una adecuada estructura centromérica y estabilidad cromosómica.

 

Síndrome de ATRX: Las mutaciones que suceden
en el gen ATRX están relacionados con un desorden recesivo ligado al cromosoma
X. En el fenotipo del individuo podemos encontrar alfa talasemia, retraso
mental severo, microcefalia, dimorfismo facial y anomalías urogenitales. En los
pacientes con este síndrome se observan cambios en los patrones de metilación
de las secuencias altamente repetitivas, tales como el ADNr y las repeticiones
subteloméricas. Se ha propuesto que la pérdida de la función de ATRX puede
estar relacionada con cambios en la estructura de la cromatina y de la
metilación del ADN que conduzcan a la desregulación de la expresión génica,
debido a que ATRX podría ser miembro de un gran complejo represor que incluya a
las HDAC.

 

Metilación y Cáncer:

La participación de la metilación
del DNA en el cáncer es uno de los procesos patológicos más estudiados en la
actualidad.

El proceso de carcinogénesis
comprende una serie de alteraciones genéticas y epigenéticas que son acumuladas
en la célula y que provocan un crecimiento desmesurado y descontrolado de la
misma. Entre los cambios genéticos cabe destacar la presencia de mutaciones en
genes claves que participan en la regulación del ciclo vital y en el
crecimiento celular y promueven este crecimiento desmesurado. Esto es debido a
que los fenómenos epigenéticos, como la metilación de citosinas, favorecen la
aparición de mutaciones.

Los cambios en la metilación que con mayor frecuencia
han sido detectados en células cancerosas, incluyen la hipometilación en
secuencias normalmente metiladas (pérdida del grado de metilaciones) y la
hipermetilación de secuencias usualmente no metiladas (metilación aberrante y
desproporcionada), localizadas principalmente en islas CpG. En general, las
células tumorales presentan un alto grado de hipometialción y, ambos defectos
pueden llegar a suponer la malignidad de dicho tumor.

En la actualidad se han acumulado
un número importante de observaciones sobre las alteraciones en la metilación
que participan en las distintas etapas de la evolución del cáncer. Dichas
alteraciones pueden aparecer antes de su inicio, en células premalignas o
durante el avance del tumor y su evolución, y participar en la severidad y/o en
el grado de malignidad.  

Aplicaciones a la medicina:

La epigenética tiene diversas  y
prometedoras aplicaciones a la medicina. La epigenética tiene el potencial de
explicar los mecanismos del envejecimiento, el desarrollo humano y los orígenes
del cáncer, las enfermedades cardíacas, las enfermedades mentales y muchas
otras diversas condiciones. Investigadores, como Randy Jirtle , PhD, del Centro Médico de la Universidad de Duke,
creen que la epigenética puede tener un papel más importante en la enfermedad
que en la genética.